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连续使用6个月质子泵抑制剂,胰腺癌风险或增加9倍?!

2020-06-06 00:00:04医学界
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核心提示:需权衡长期使用PPI的利弊,合理使用。

  质子泵抑制剂(PPI)是一种H+-K+-ATP酶抑制剂,它可抑制中枢或外周介导的胃酸分泌,无论对基础胃酸分泌还是各种形式的应激性胃酸分泌,都可产生有效的抑制作用。其抑酸完全、作用强、抑酸时间长,抑酸能力大大超过H2受体拮抗剂(H2RA)等所有传统抑酸药,在临床上广泛用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎等。

  但是,随着PPI的广泛应用,其安全性问题一直饱受争议,长期使用PPI是否具有致癌性?以及其对所有人的益处是否大于风险?

  迄今为止,PPI的不良反应相关报道如下:

  骨折

  PPI的长期使用会抑制机体对钙的吸收,从而干扰骨代谢,导致骨质疏松或骨折,对老年患者尤其明显。这可能与PPI改变胃内酸环境及抑制破骨细胞活性有关。

  我国学者对美国食品药品管理局 (FDA) 不良事件报告系统的数分析发现,长期大剂量使用PPI与多个部位的骨折风险增加相关。为了尽可能降低骨折风险, FDA建议骨折高危人群使用PPI时应尽量缩短治疗时间并使用最低有效剂量,鼓励患者适当补充钙剂和维生素D。

  感染

  有研究表明,长期使用PPI是腹膜炎、肺炎以及艰难梭菌感染的危险因素。这是由于PPI的药理作用抑制了呼吸道的非特异性免疫力,增加了呼吸道感染的几率。长期服用PPI还可对肠道菌群造成影响,可致肠道双歧杆菌属及乳酸杆菌属数量明显下降,使肠道生物屏障受损,增加了肠源性感染风险。艰难梭菌相关性腹泻(CDAD)是由于滥用抗生素导致艰难梭菌出现耐药性,而最近的研究显示,PPI的滥用会提升CDAD的发病风险。

  低镁血症、缺铁性贫血和维生素B12缺乏

  除了对钙吸收的影响外,PPI还会对各种维生素、微量元素等的吸收造成影响。有研究显示,PPI剂量无论高低,均可引起低镁血症。在FDA审查的病例中,约25%使用PPI的患者单纯通过补镁并不能改善低镁血症。

  急性肾损伤

  有研究显示,PPI与急性肾损伤的风险显著相关,接受PPI治疗后会引发急性间质性肾炎 (acute interstitial nephritis, AIN) ,停药后症状消退,再次应用PPI时AIN复发。AIN的发病通常较隐匿, 当患者出现恶心、呕吐、乏力、血尿等症状时应警惕并及时停用PPI。

  与氯吡格雷联用导致心血管事件风险

  2010年FDA最先警示避免氯吡格雷联用奥美拉唑,可选用泮托拉唑替代治疗。目前尚无足够证据证实PPI与心血管事件相关,但建议与氯吡格雷联用时,应选用药物相互作用较小的PPI。

  胃癌

  有研究显示,在完成幽门螺杆菌治疗的患者中,长期使用PPI(超过1年),患胃癌风险比非使用者高2.4倍,每天使用,且超过三年的患者,可达8.34倍。这是由于长期使用PPI,抑制胃酸分泌,引起血清胃泌素水平增高,促进泌酸黏膜增生导致胃黏膜出现肿瘤样增生。

  事实上,正确规范地使用PPI,其在临床治疗中带来的巨大临床治疗经济效益远远大于不良反应。《预防性使用质子泵抑制剂及处方精简专家指导意见》指出,目前可以减轻长期PPI使用潜在风险的最佳方案是严格掌握用药指征,确需用药时最好能减到最小效应剂量,临床上需权衡长期使用PPI的利弊,合理使用。

  不过,长期使用PPI的潜在副作用名单还在增加……

  近期,一项由卡罗林斯卡医院转化微生物研究中心Sweden Nele Brusselaers和Lars Engstrand等人开展,并发表于《J Gastroenterology》的基于瑞典人口的队列研究表明,长期使用PPI的患者,尤其是年轻患者,罹患胰腺癌的风险明显增加,最高可达9倍。

  该研究是这样进行的

  该队列研究纳入了796492例长期使用PPI的患者(连续使用6个月以上),对年龄、性别、适应证、治疗时间等进行分层,同时对比了20210例长期使用H2RA患者与罹患胰腺癌的关系。

  来看结论!

  结果显示,长期使用PPI的患者中共有1733例罹患胰腺癌,而长期使用H2RA的患者中有25例罹患胰腺癌。长期使用PPI的患者,罹患胰腺癌的总体风险增加(SIR  2.22;95%CI:2.12–2.32),而H2RA与罹患胰腺癌的相关性较弱(SIR 1.02;95%CI:0.66-1.51)。

  男性风险略高于女性,40岁以下风险高达9倍!

  在长期使用PPI的患者中,男性(SIR 2.46;95%CI :2.30–2.64)罹患胰腺癌的风险略高于女性(SIR 2.10;95%CI :1.95–2.26)。

  在年龄亚组分析中,长期使用PPI罹患胰腺癌的风险随着年龄的增长而降低(70岁以上年龄组SIR 1.81;95%CI :1.69–1.94);其中,40岁以下的患者罹患胰腺癌的风险高达9倍(SIR 8.90,95%CI:4.26–16.37)。

  此外,该研究还对患有糖尿病(已知为胰腺癌的危险因素,定义为在诊断任何癌症之前使用任何“糖尿病中使用的药物”)的个体进行了额外的亚组分析。结果显示,长期使用PPI的患者中,使用糖尿病药物治疗的患者罹患胰腺癌的风险也明显增加了(SIR 3.68;95%CI :3.05–4.41),但由于使用糖尿病药物患者的比例较低(4.2%),糖尿病并不能解释总体风险的增加。

  适应证不同,风险也有所不同?

  具有幽门螺杆菌感染/根除史的患者长期使用PPI罹患胰腺癌的风险最高(SIR 2.99;95%CI:2.54–3.49),长期服用阿司匹林的患者风险最低(SIR 1.55;95%CI:1.36–1.77)。

  其次,对于60岁以下患有消化性溃疡或胃十二指肠炎的患者来说,长期使用PPI罹患胰腺癌的风险增高5-6倍(SIR 5.56;95%CI:3.79-7.93/SIR 6.52;95%CI:5.06-8.27),70岁以上长期服用阿司匹林的患者风险最低(SIR 1.40;95%CI:1.19–1.64)。

  罹患胰腺癌的风险可能随治疗时间的推移而增高

  在治疗时间亚组分析中,研究发现,长期使用PPI的患者在治疗第一年,罹患胰腺癌的风险最高,其中60岁以下的患者风险最高(SIR 9.82 95%CI:8.39-11.42)。而随着时间的推移,患者罹患胰腺癌的风险呈现出增长的趋势。

  为啥会这样?

  临床前研究表明,长期使用PPI,可抑制胃酸分泌,进而导致高胃泌素血症,这可能会导致胰腺细胞过度生长。

  要点总结

  最新研究发现,长期使用PPI与罹患胰腺癌相关,长期使用PPI的患者罹患胰腺癌的总体风险增加2倍,其中,40岁以下的患者罹患胰腺癌风险最高可达9倍。这提示在临床实践中,需权衡长期使用PPI的利弊,合理使用。

  参考文献:

  [1]刘政和,李利安.质子泵抑制剂相关不良反应的研究进展[J].胃肠病学,2019,24(4):251-254.

  [2]Cheung KS, et al. Gut 2018;67:28–35. doi:10.1136/gutjnl-2017-314605

  [3]Nele Brusselaers. Et al. Long-term proton pump inhibitor usage and the association with pancreatic cancer in Sweden. J Gastroenterology.2020.

  [4]预防性使用质子泵抑制剂及处方精简专家指导意见(2019).

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